文章發(fā)表丨又一篇Nature，揭示ASGR1-GP73 軸成為肝損傷的潛在治療靶點
2024-04-12
《Deficiency of ASGR1 promotes liver injury by increasing GP73-mediated hepatic endoplasmic reticulum stress》成為熱景生物自2020年12月、2021年12月、2022年1月三次登陸nature子刊之后再次在nature系列雜志上刊登的研究成果！
近日，由舜景醫(yī)藥研發(fā)團隊孫志偉教授、高琦博士聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院、西安交大一附院、華中科技大學(xué)、西北農(nóng)林科技大學(xué)等共同完成的，針對GP73在肝損傷評估應(yīng)用中的新機制在Nature Communications雜志上發(fā)表，文章題為“Deficiency of ASGR1 promotes liver injury by increasing GP73-mediated hepatic endoplasmic reticulum stress”，該研究揭示將肝細(xì)胞特異性表達(dá)的凝集素一去唾液酸糖蛋白受體1(ASGR1)鑒定為肝損傷易感性的潛在遺傳決定因素，并提出將其作為治療肝損傷的治療靶點。
肝臟損傷是多數(shù)肝臟疾病的核心病理過程，然而其發(fā)生與進(jìn)展中的遺傳易感因素仍未充分揭示。本研究發(fā)現(xiàn)，唾液酸糖蛋白受體1(ASGR1)在肝纖維化或肝硬化患者及遭受肝損傷的雄性小鼠中表達(dá)下調(diào)。ASGR1缺陷會加重乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷和CCI4誘導(dǎo)的慢性肝損傷，而其過表達(dá)則能減輕這些損傷。機制上，ASGR1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介質(zhì)GP73結(jié)合，促進(jìn)其溶酶體降解。ASGR1耗竭導(dǎo)致循環(huán)中GP73水平升高，并促進(jìn)GP73與BIP相互作用，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而引發(fā)肝損傷。中和GP73不僅能緩解ASGR1缺陷引起的肝臟損傷，還能提高接受致死劑量乙酰氨基酚的小鼠存活率。研究結(jié)果表明 ASGR1 缺陷會加劇肝損傷，ASGR1-GP73 軸成為肝損傷的潛在治療靶點。
本研究證實，肝臟 ASGR1 在患有肝損傷的人和小鼠中減少。為了研究 ASGR1 與肝損傷之間的潛在關(guān)聯(lián)，研究測定了診斷為肝纖維化或肝硬化的患者中肝臟 ASGR1 的表達(dá)。結(jié)果顯示，與正常對照相比，這些肝臟中 ASGR1的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平均顯著降低。同時，結(jié)果表明 ASGR1 缺陷會加速 APAP 誘導(dǎo)的急性肝損傷。
圖：肝硬化患者和肝損傷小鼠中肝臟 ASGR1 下調(diào)
a、b 正常和肝硬化人肝組織中脫唾液酸糖蛋白受體 1 (ASGR1) 的相對 mRNA 和蛋白表達(dá)（每組 n = 6）。c 正常和肝硬化人肝組織中 ASGR1 的免疫熒光染色。d – k 8周齡小鼠腹腔注射對乙酰氨基酚（APAP，400 mg/kg體重，單劑量）以誘導(dǎo)急性肝損傷，PBS作為對照治療，或四氯化碳（CCl4，1 ml/kg）身體體重，每周兩次，持續(xù) 6 周），以油作為對照治療誘導(dǎo)慢性肝損傷（每組 n = 6）。d、e 肝切片的 H&E 染色。f – i 用 APAP 或 CCl4 處理的小鼠中肝臟 ASGR1 的相對 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)。j、k 用 APAP 或 CCl4 處理的小鼠肝臟中ASGR1 的代表性免疫熒光染色。
另外本研究數(shù)據(jù)也有力地支持了GP73 的中和可減輕 Asgr1 - / - 小鼠的肝損傷。為了了解抗 GP73 減輕 ASGR1 缺陷小鼠肝損傷的機制，評估了肝臟 ER 應(yīng)激水平，并觀察到Asgr1 - / - 小鼠中和 GP73 后，BIP 和 CHOP 的肝臟 mRNA 和蛋白質(zhì)水平顯著降低。然后又探討了GP73 中和誘導(dǎo)的 ER 應(yīng)激減少是否有助于增強肝再生，從而減輕肝損傷。與相應(yīng)的 WT 對照相比，用 APAP 治療的 Asgr1 - / - 小鼠表現(xiàn)出明顯受損的肝再生，其特征是細(xì)胞周期蛋白 A2/B1/D1/E1 表達(dá)下調(diào)和 Ki67 陽性細(xì)胞數(shù)量減少。相比之下，抗 GP73 顯著增加了兩種基因型小鼠的肝再生，在用 APAP 治療的 Asgr1 - / - 小鼠中觀察到更明顯的效果。然而，當(dāng)這些小鼠進(jìn)一步用ER應(yīng)激激動劑衣霉素（Tm）治療時，GP73中和誘導(dǎo)的Asgr1-/-小鼠的肝再生完全消失，表明GP73中和促進(jìn)Asgr1中的肝再生? / ? 小鼠通過抑制肝臟 ER 應(yīng)激。
最為關(guān)鍵的是，文章最后證實， ASGR1-GP73 軸有望成為各種因素和其他相關(guān)疾?。ɡ?COVID-19）引起的肝損傷的潛在治療靶點。
圖：GP73 中和可提高接受 APAP 治療的 ASGR1 缺陷小鼠的存活率
總之，本研究結(jié)果表明 ASGR1 是肝損傷潛在遺傳易感性的候選者，也呼吁特別關(guān)注與 ASGR1 抑制作為預(yù)防和治療 CAD 的治療策略相關(guān)的潛在風(fēng)險。
